2022 ASCO GU | 盛锡楠教授：尿路上皮癌HER2之外研究进展

与不够极高的性疾病有系统（T2及以上者52% vs. 25%, P人口为120人0.001）以及不够极高管理人员别的病灶涉及（98% vs. 81%, P人口为120人0.001），并且病理上不够多展现出为秘密第三组织突变改型（28% vs. 13%, P人口为120人0.001）；而FGFR3 基因突变病患不够心目中（里面位70岁vs. 74岁，p人口为120人0.05），且女性比唯不够多（27% vs. 15%，P人口为120人0.05）。ERBB2扭曲子往往合并RB1、TP53 、ERCC2、CDK12、MCL1和 ARID1A突变，并且病灶基因突变负荷不够极高（P人口为120人0.001），而FGFR3基因突变常时有发生CDKN2A和STAG2突变。因此学术深入研究看来，ERBB2和FGFR3突变的病患具有各不相同的有机体学闭环。ERBB2 扭曲子与不具侵袭性的流行病学特质（更全面性、有系统和秘密第三组织突变）以及其他共基因突变涉及。HER2暗示在上尿路上皮癌里面的病症内涵HER2暗示是膀胱尿路上皮癌（UBC）的妨碍病症各种因素，但HER2暗示对上尿尿路上皮癌（UTUC）的病症内涵仍确有阐述。来自北肿团队的这项学术研究主旨阐述各不相同HER2暗示和基因序列缩减水准对UTUC的病症内涵。学术研究回顾了130唯UTUC病患的孔径流行病学病理资料。病灶秘密第三组织的HER2暗示水准以免疫第三组化（IHC）法测定，HER2基因序列缩减水准以二代测序（NGS）测定HER2基因序列拷贝数（CN）。HER2复数却是一定为IHC 0；HER2极低暗示却是一定为IHC 2+/CN-；HER2过暗示除此以外IHC 3+以及IHC 2+/CN+。深入研究HER2暗示水准或其他流行病学病理特质与OS的涉及性。结果整体而言，130唯病患的HER2 IHC暗示水准如下：IHC 0有47唯，IHC 1+有28唯，IHC 2+有41唯，IHC 3+有14唯，里面位OS分别为27.5个年底、48.7个年底、67.3个年底和仍未大幅提高，差异性大幅提高显着性（P=0.014）。41唯HER2 IHC 2+病患里面，有15唯转用NGS或FISH测定HER2基因序列缩减水准，1唯病患为CN+，其他14唯为CN-。最终有47唯病患归入HER2复数第三组，42唯归入HER2极低暗示第三组，15唯归入HER2极高暗示第三组，相应的里面位OS分别为27.5个年底、58.0个年底和60.0个年底，但差异性无深入研究方法显着性（P=0.184）。Cox比唯效用模改型也证实了HER2 IHC暗示是单独的病症妨碍各种因素。以上结果表明，HER2 IHC暗示可直接受到影响UTUC病患的病症，而传统的免疫第三组化结合拷贝数测定的分层方法仍仍未建起与病症的涉及性。关于HER2暗示与流行病学特质和病症的受到影响一直是很多学术研究咨询的戏谑，多为回顾性深入研究。由于目前为止尿路上皮癌里面HER2暗示的测定尚无统合常规，HER2基因序列缩减、mRNA和亚基暗示却是完全一致，各不相同测定平台的判读常规也大致相同，日后加上HER2基因序列/亚基暗示发挥作用时空异质性，仍未来似乎须要整合多个平台，建起能够与性疾病拓展、用药底常为和病症评价涉及的最佳常规。HER2扭曲子对尿路上皮癌更全面性疗程及免疫用药的受到影响前述学术研究指出，ERBB2和FGFR3突变的病患具有各不相同的有机体学闭环。对于FGFR3基因突变，既往胃癌原子分改型学术研究指引，luminal 1改型（或luminal乳房改型）病患多合并FGFR3基因突变，对免疫用药底常为率极低。而HER2扭曲子的病患对免疫用药或更全面性疗程的底常为鲜有新闻报道，本次不会员大不会有两项学术研究针对这个问题透过了回顾性深入研究。第一项学术研究就是之前介绍的A556摘录，学术深入研究同时对HER2基因序列扭曲子的病患对用药的底常为透过了深入研究。在不能接受主力含锰疗程的冠心病膀胱病患里面（n = 143），里面位总共存期（OS）为25.3个年底（95%CI：18.5-33.9）。合并HER2扭曲子的病患(n = 26)与野生改型(n = 117)相比，OS在数值上不够极高，但差异性不不会深入研究方法含意（HR = 0.59, 95% Cl: 0.33-1.07，p = 0.082）。不能接受一线免疫用药的病患（n = 63）里面位OS为10.3个年底（95%CI：7.2-31.6），虽然HER2扭曲子病患的共存曲子线在野生改型病患之上，但同样不不会大幅提高显着深入研究方法涉及性。第二项学术研究同样是来自北肿团队。摘录524学术研究阐述各不相同的HER2暗示水准对冠心病尿路上皮癌（mUC）一线免疫用药的受到影响。学术研究确立了2017年至2021年79唯含锰疗程告终后不能接受PD-1一线免疫用药的mUC病患。77唯病患转用IHC测定HER2的暗示水准，20唯HER2 IHC2+病患全面性转用NGS测定拷贝数（CN）缩减水准。结果整体而言，HER2复数（IHC 0）、极低暗示（IHC 2+/CN-和IHC 1+）和过暗示（IHC 3+和IHC 2+/CN+）病患的里面位PFS分别为11.0个年底、3.7个年底和1.8个年底，在相比之下相当和两两相当里面有显着差异性（P=0.001）。随着HER2暗示水准从复数增加至过暗示，ORR呈圆形逐渐下降的趋势（42.4% vs 31.6% vs 0%，P=0.08）。但HER2暗示与OS中间仍未判读到涉及性。学术研究表明，HER2暗示水准对mUC病患一线抑止PD-1免疫用药的PFS有显着受到影响，HER2（IHC3+和IHC2+/CN+）过暗示似乎是妨碍各种因素。更全面性学术研究均为小抽样回顾性学术研究，虽然不不会证明了统合的论据，但仍未开始在问道HER2扭曲子对用药有何受到影响这一流行病学问题上迈出了第一步。此外，两项学术研究运用于的HER2扭曲子常规各不相同，MSKCC将HER2基因序列缩减却是一定为拷贝数≥2，而北肿转用的是传统的免疫第三组化法以及结合NGS是否有拷贝数缩减（≥4）来透过分层。却是一定基因序列缩减的拷贝数界值学术界目前为止也尚仍未统合，有史料新闻报道在前列腺癌里面CN≥3.2可与98.4% (88/90)的病患IHC/FISH结果相一致。因此，HER2扭曲子对于预测晚期尿路上皮癌用药的抑止菌具有潜在内涵，确有全面性学术研究。抑止HER2用药在尿路上皮癌里面的新进展虽然既往针对HER2的抗病毒口服用药在冠心病UC（mUC）里面并仍仍未取得流行病学获益，但近年来，以HER2为靶点的抑止原口服偶联剂（ADC）在UC一线及后线用药里面获得令人瞩目的抑止菌，除此以外国内原研口服RC48（维迪西可不类药物），仍未在里面国批复用做HER2阳性晚期UC的用药。今年ASCO-GU还新闻报道了另一个以抗病毒HER2的ADC口服T-DXd合第三组纳武利利是类药物用药疗程告终的HER2暗示晚期UC学术研究，可见HER2暗示及涉及运用于在UC里面具有较差的发展前景。RC48-C014学术研究由北京师范大学病灶医院郭军副教授牵头，探索维迪西可不类药物合第三组艾玛普利类药物用药区域内晚期或冠心病尿路上皮癌实用性和抑止菌。该学术研究在2021年ASCO不会员大不会仍未透过过先期抑止菌和实用性的新闻报道，本次不会员大不会不够新了截至2021年9年底的深入研究结果。学术研究共入第三组32唯病患，其里面肝转移比唯28%，HER2 IHC(2+/3+)的病患比唯为62.5%，HER2 IHC(0/1+)比唯为37.5%，CPS≥1的病患比唯为56%。20唯病患数经过两次评效，确认的ORR为75%（95%CI, 50.9-91.3），其里面CR者15%，DCR为95%（95%CI, 75.1-99.9）。既往并却是须要用药的mUC病患主力用药的cORR为80%，肝转移病患为75%。按照HER2免疫第三组化3+、2+、1+和0透过分层，cORR分别为100%、77.8%、66.7%以及50%。最少见的妨碍底常为除此以外纳差(72%)、后头(56%)、转氨酶升极高(56%)、周围神经肿瘤(56%)、肿瘤(52%)、呕吐(36%)和贫血(32%)，≥3级妨碍底常为主要为γ-GT升极高（9.4%）、后头（6.3%）、肌酸激酶升极高（3.1%）以及转氨酶升极高（3.1%）。8唯病患时有发生免疫涉及妨碍底常为(25.0%)，除此以外肺炎、肝炎以及肌炎。T-Dxd是由抗病毒HER2的曲子可不锦类药物偶联流形异构酶抑制剂Dxd第三组合成，近年来在HER2暗示阳性或基因突变的病灶除此以外前列腺癌、胃癌、结直肠癌、胃癌等里面展示了出色的抑止菌，甚至在HER2极低暗示病灶里面也可见到抑止菌。本次不会员大不会首次披露其在尿路上皮癌里面合第三组免疫用药的数据，单药流行病学试验还在透过里面。DS8201-A-U105是一项探索T-DXd合第三组纳武利利是类药物用做HER2暗示的尿路上皮癌1b期学术研究，其里面描述符3和4入第三组既往疗程告终后HER暗示的尿路上皮癌病患，主要学术研究起点为小得多持续性副发挥作用/提拔扩展副发挥作用和单独影像评估的ORR。截至2021年7年底，描述符3入第三组HER2极高暗示（IHC2+/3+）病患30唯，描述符4入第三组HER2极低暗示(1+)病患4唯。既往61.8%病患在晚期过渡阶段不能接受过数主力用药，26.5%有肝转移。确定的扩展副发挥作用为T-DXd 5.4mg/kg合第三组纳武利利是类药物360mg Q3w。描述符3的ORR为36.7%（95%CI, 19.9-56.1），其里面CR者13.3%，里面位DOR为13.1个年底，里面位PFS为6.9个年底，里面位OS为11.0个年底。73.5%病患时有发生3级以上用药涉及妨碍底常为，32.4%病患因妨碍底常为停药，最少见的TRAE为呕吐（73.5%），后头（52.9%）和呕吐（44.1%）。T-DXd最受关注的妨碍底常为为间质性肺炎，严重者可致死，本学术研究里面新闻报道的间质性肺炎时有死亡率为23.5%，其里面6唯为1-2级，1唯3级，1唯5级（生还）。此外，1唯病患还时有发生了3级的脑部功能障碍。因此该用药第三组合在实际流行病学运用于过程里面需担忧严重妨碍底常为的时有发生。ADC口服用药似乎可借免疫原性细胞分裂（ICD），从而与免疫用药产生协同抑止病灶效果，全面性提极高抑止菌。既往EV103学术研究里面EV合第三组帕博利锦类药物在顺锰不持续性的晚期尿路上皮癌病患主力用药里面整体而言出优异的抑止菌，此次不会员大不会新闻报道的针对HER2的ADC口服同样取得了突出的抑止菌，利是其是国产口服RC48似乎比T-DXd与免疫用药的合第三组产生不够为值得注意的增效发挥作用，是否指引以MMAE作为偶联剂的ADC不具优势还须要全面性学术研究。小结以上为大家分门别类了2022年ASCO-GU不会员大不会关于尿路上皮癌里面HER2涉及的学术研究进展，涉及HER2扭曲子与流行病学征状和病症彼此间、对更全面性疗程及免疫用药的受到影响、以及抑止HER2用药的新进展。虽然HER2在单独腺的用药里面却是新鲜，但以国内RC48为首的抑止HER2用药在尿路上皮癌里面才初绽头角，相信仍未来关于HER2在尿路上皮癌里面的学术研究不会日渐多，我们对这个明星原子的认识到也不会日渐深入。以下内容1. Michael Lattanzi, Andrew Niederhausern, Junting Zheng, et al. Incidence and clinical outcomes of HER2-altered bladder cancer (BC) patients (pts)[J]. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 556).2. Carissa Ellen Chu, Manuel De Jesus Escano, Wesley Yip, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) and fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) mutations to reveal biological pathways in urothelial carcinoma[J]. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 567).3. Siming Li, Xiaowen Wu, Xieqiao Yan, et al. Prognostic value of HER2 expression levels for upper tract urothelial carcinoma[J]. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 557).4. Siming Li, Xiaowen Wu, Xieqiao Yan, et al. Impact of different HER2 expression levels on the outcomes of second-line immunotherapy for metastatic urothelial carcinoma[J]. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 524).5. Li Zhou, Huayan Xu, Siming Li, et al. Li Zhou, Huayan Xu, Siming LiStudy RC48-C014: Preliminary results of RC48-ADC combined with toripalimab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma[J]. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 515).6. Matt D. Galsky, Gianluca Del Conte, Silvia Foti, et al. Primary analysis from DS8201-A-U105: A phase 1b, 2-part, open-label study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) with nivolumab (nivo) in patients (pts) with HER2-expressing urothelial carcinoma (UC)[J]. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 438).。

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